前沿的生物芯片技术是生物医药的利器

生物芯片是指处理分析生物信息的芯片技术，狭义主要指将生物分子（寡核苷酸、互补DNA、多肽、蛋白质等），固相在固体芯片表面等载体上形成微型生物分析系统，是根据生物分子间特异相互作用的原理，以实现对核酸、蛋白质等的检测。

技术始发于上个世纪80年代，起初是将寡核苷酸固定在载体上，到了1992年，昂飞公司是最具代表和推动作用的企业，结合半导体芯片技术结合，制作世界上第一块基因芯片。

基因芯片可以通过核酸杂交技术来检测未知序列，研究基因表达，随着90年代人类基因组计划的兴起得到了迅速发展。

所以，基因芯片（DNA芯片）最为成熟，未来趋势包括除核酸片段外，还可以将多肽分子甚至细胞、组织、类器官等生物样品固化于支持物的表面。RNA芯片、蛋白芯片、微流控芯片及器官芯片等是发展方向。

其中，微流控芯片的发展始于上个世纪90年代，不过涉及的微流控技术是在2004年后才开始兴起，器官芯片是2010年发展兴起，现在微流控技术还是初步发展的阶段，器官芯片还是研究和初步应用阶段，稍后对该类芯片做介绍。

生物芯片技术不仅对基因功能具有重大的基础研究价值，而且也具有明显的产业化前景，可被用于广泛应用于医学基因诊断、药企筛选新药、临床精准用药指导、化妆品毒性评价、食品安全性验证等多方面。

伴随个性化医疗、快速诊断、药物研发和生命科学研究的兴起，研发投入的增加，医疗保健意识的提高，推动了生物芯片市场的发展，市场增速和商业价值都是极大的，具有投资机会。

据美国市场调研公司BCC Research报告，预计2020年生物芯片市场规模184亿美元，另一个重要数据是以31.6%的年复合增长率，这个增长率是其他领域无可遥及的。增长率会持续吗？在接下来的几年，随着微流控芯片、器官芯片的广泛应用，该领域任将快速发展。

目前市面上主流的生物芯片供应商有：Affymetrix（昂飞公司16年被赛默飞16亿美元收购）、Illumina（市值435亿美元）、Agilent、NimbleGen（现属罗氏 Roche），我国相关上市公司有微芯生物、星湖科技、中新药业、复旦复华、东富龙、博晖创新等公司，我们也将在后续的文章中逐步对他们进行分析。
基因芯片的原理及应用

基因芯片（DNA Chips）是指通过微阵列技术, 将许多特定的寡核苷酸片断或基因片段有序地、高密度地排列固定于支持物上，待测的样品核酸分子经过标记，与固定在载体上的DNA阵列中的点按碱基互补杂交原理同时进行杂交（核酸分子杂交方法）。

基因芯片示意图

通过激光共聚焦荧光检测系统等对芯片进行扫描，检测杂交信号强度，而获得样品分子的数量和序列信息（比如严格配对的杂交分子，其热力学稳定性高，荧光强；不完全杂交的双键分子热力学稳定性低，荧光信号弱；不杂交的无荧光），得到这些基因在不同组织或细胞中的表达谱信息，用计算机软件进行数据比较和分析。

基因芯片的一大优点在于其高通量，芯片可密集排列成千上万个生物分子，可分析数千上万个参数，其效率是传统检测方法的成百上千倍。可以对基因序列及功能进行大规模、高通量研究，由此可应用于基因测序、基因表达与诊断、病原体诊断及检测、药物研究等方面。

一、基因表达分析，基因型、基因突变和多态性分析：

二、疾病的诊断与治疗：

三、药物研究中的应用

从经济效益来说，生物芯片最大的应用领域可以用来寻找新的功能基因、寻找新的药物作用靶点和研究各种药物对不同基因的作用等。

药物开发：

调查药物处理细胞后基因的表达情况：

对药物进行毒性评价：

生物芯片应用医药研发具有投资前景，Grand View Research 公司也是预测，到2024年全球生物芯片市场总值将达到258亿美元，其中DNA芯片约占总值的三分之一，其发展动力主要来源于新药开发过程中的基因组学与蛋白质组学的研究及相应的产品开发。但因药理的复杂性，此应用还处于初级阶段。

所以已经有多家制药企业介入芯片的开发及应用，如国内的微芯生物。科创板上市的微芯生物，市值达到270亿元，就主要从事应用生物芯片技术、计算机模拟药物设计等前沿技术进行原创新药开发和生物技术服务，目前其开发的专门应用于药物研究的毒理分析芯片、药理分析芯片和肿瘤病理分析芯片和相关的芯片信息分析系统代表了该领域的国际水平。

微芯生物独立研发的先导化合物临床前评价化学基因组学方法在世界上一直占据领先地位，以该方法为核心组建的药物研发平台及独立开发的应用系统TASS，应用于集成、管理分子靶标的可视信息库，平行和多靶点高通量筛选生物活性指纹和化学结构研究。
蛋质芯片的原理及应用：

蛋白芯片（Protein Chips）检测原理不是利用碱基配对，而是利用特异性的分子间相互作用，如抗原-抗体特异性结合、蛋白-蛋白间特异性结合等来检测。

蛋白芯片示意图

构建的简化模型为：选择一种固相载体能够牢固地结合蛋白质分子，这样形成蛋白质的微阵列。如果加入与之特异反应的带有特殊标记的蛋白质分子，两者结合后，通过对标记物的检测来实现抗原抗体互检，即蛋白质的检测。

蛋白芯片上探针蛋白特异性高、亲和力强, 可简化样品前处理，甚至可直接利用生物材料（血样、尿样、细胞及组织等）进行检测。此种方法构建的模型所需蛋白质的量也极少，反应相对较快，特异反应灵敏度较高。我们知道蛋白质是生命的物质基础，相比基因是更进一步的接近生命活动的物质层面，具有更加直接的应用前景，代表的新的技术发展方向。

同样可以应用于新药开发（比如，高通量筛选与靶蛋白作用的药物化合物，有助于了解药物或毒物与其效应）

蛋白质的化学性质及空间结构十分复杂，受环境影响容易大，技术难度包括蛋白质的纯度、蛋白质的固定、保证蛋白质的功能等方面，可以和药企、临床对接，有效的检测方法解读数据。
微流控芯片原理及应用

微流控芯片又叫芯片实验室（Lab on a chip，LOC），指的是在一块几平方厘米的芯片上构建生物学或化学实验室。相较于通过检测点阵上的不同反应，如杂交或者蛋白相互作用等，来进行分析的微阵列芯片（基因芯片、蛋白芯片等），芯片实验室则是一个新兴的领域。

微流控芯片示意图

其最大优势，第一个是将样品的制备、生化反应、分离、检测分析等基本单元集成到一块微米尺度的芯片上，灵活组合和规模集成，以取代常规生物或化学实验室的各种功能，可以大幅缩短样品处理时间，显著提高分辨率/灵敏度，降低消耗和成本。

第二个是基于微流控技术，不是检测点阵上的不同反应，而是由微米尺度的微通道形成网络，针对小尺度液体操控的微流控技术，以可控流体贯穿整个系统，从而自动完成分析全过程。

微流控芯片符合现代分子生物学、基因组学、蛋白质组学等学科的发展步伐，在体外诊断、物理/化学和生物分析、医药和环境监测等领域中有广阔的应用前景。

微流控现在主要的产业趋势是应用在体外诊断，已被称为下一代医疗诊断“颠覆性技术”。POCT可以在患者旁快速得到检测结果，微流控芯片的微型化、自动完成分析全过程的特点，不就是可以很好应用在即时检测（Point-of-care testing，POCT），也确实是这样，POCT可广泛应用于医院、诊所甚至家庭场景的自检。20%-30%增长率，会有非常好的增长率，近年会成为主要的创业和投资方向之一，预计2022年市场规模将超过200亿元规模。

中国POCT市场规模预测

微流控芯片应用在医药研发发现，我们会去关注器官芯片（Organ-on-a-Chip），那作为2010年后发展的新技术方向，由3D细胞培育技术和微流控芯片技术集合而成。
器官芯片原理及应用

器官芯片（Organ-on-a-Chip）作为新的技术方向，由微流控（芯片）技术和3D细胞培育技术集合而成，能够精确地控制多个系统参数，如化学浓度梯度、流体剪切力等，开放性系统可以连续不断的从芯片血管通道和实质通道中取样，从而保证了实时生物标志物检测。

同时，可以构建3D细胞培养、组织-组织界面与器官-器官相互作用等，因而可以在微流控芯片上构建三维的人体器官复杂结构、微环境和生理学功能。目前，科学家已经构建了肝芯片、肺芯片、肾芯片、心脏芯片、肠芯片、脑芯片以及多器官芯片等人体器官芯片。

Emulate公司的新型肝脏芯片，该芯片具有多层肝脏细胞结构，原代肝细胞位于上层细胞外基质(ECM)夹心的实质细

2019年6月的《Science》杂志综述了该项技术有望成为解决上述新药研发痛点的最有利武器。文章指出器官芯片能够更加精确控制局部环境，于体外模拟人体器官功能单元和生理系统，应用前景优越。具有产业和投资机会。

比如，临床前筛选的药物所用细胞和动物模型并不能真实地反应人体的情况，在细胞或动物中有效的药物，在人体中可能无效或者有生理毒性。而器官芯片的出现，相对于细胞或动物模型，更能真实地反应人体环境，有望改变这一局面，引发新药研发领域的一场革命，提高药物筛选效率，缩短上市周期，并有效降低药价。

应用场景：器官芯片在疾病研究、新药研发、毒性评价等领域的作用将日益凸显，为生命科学和医学研究提供了一种系统性的解决方案。同时，潜力也在于个性化医疗领域，该技术有可能利用患者自己的细胞创建个性化的器官芯片，从而基于个体预测某种物质的作用。

市场规模：器官芯片有潜力为生理相关的体外药物测试提供更好的试验预测，每年可以节省数亿美元的开发成本，缩短药物开发时间，并能避免由于2D细胞培养和动物实验等替代模型缺乏预测性而导致的失败。受到这些发展前景的激励，器官芯片市场从2017-2022年的年复合增长率为38%，在2022年达到6000万到1.17亿美元，而且这仅仅是第一步。

药企合作：许多厂商正在利用其器官芯片为制药、化妆品和消费品行业的合作伙伴提供测试服务，包括新药及其它产品的功效和安全性测试等，如欧莱雅，辉瑞，阿斯利康，罗氏公司、赛诺菲和药明康德等都已经开始同微流控器官芯片机构合作。

器官芯片产业链：上游器官芯片、中游CRO公司（器官芯片公司或直接提供CRO服务）、下游为药企

代表公司：2012年成立的美国Emulate于2018年7月完成C轮3600万美元融资，美国FDA和美国Emulate合作测试肝脏芯片。Mimetas和TissUse等顶级厂商现在已经拥有稳定的销售和营收。大橡科技完成2019年10月完成药明康德领投的天使轮融资。

器官芯片的发展也代表了生物芯片新的发展趋势，也被FDA与Emulate的一系列合作及支持所验证，也将发展成为百亿美元级别的市场。

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